抗微生物藥物耐藥性（Antimicrobial Resistance，AMR）已成為全球公共衛生的重大威脅。《柳葉刀》的一項研究估計，僅在2021年，細菌性AMR就已經導致471萬人死亡。世界衛生組織（WHO）更是警告稱，到2050年，每年可能約有1000萬人死于AMR，這也將超過癌癥的死亡人數，使得AMR成為致死的主要原因。

伴隨著耐藥基因的廣泛傳播，大量抗生素正面臨著逐漸失效的風險。多數抗生素分子通過靶向核糖體并干擾蛋白質合成來阻止細菌生長，它們大多與一些特征明確的功能位點結合，但這些作用位點常因rRNA修飾或藥物修飾酶的出現而失效，使得細菌對不同類型的抗生素產生交叉抗性。因此，發現具有全新作用機制的抗生素迫在眉睫。

在本周《自然》雜志的一項最新研究中，來自加拿大麥克馬斯特大學的研究團隊從一個不起眼的地方出發，為對抗全球性AMR威脅點燃了新的希望。論文指出，一款形似套索的肽類分子——lariocidin（簡稱LAR）通過其獨有的抗菌機制，對多種細菌表現出了廣譜活性和最小毒性，而且細菌產生耐藥性的可能性也很低。

LAR發現的起點，是研究團隊的一名技術人員從自家后院花園中采集的一批土壤樣本。研究團隊希望從土壤中找到一些特殊的細菌和產物，為了避免遺漏掉生長緩慢，他們首先將樣本放置在實驗室中培養了一年。結果，研究團隊果真從樣本中提取出了一種全新的抗菌化合物。這種分子來自類芽孢桿菌屬（Paenibacillus），其對多重耐藥的鮑曼不動桿菌和抗生素敏感的大腸桿菌都表現出了強大的抗菌活性。

進一步的純化和結構解析顯示，這種化合物是一種結構特殊的套索肽（Lasso Peptides）：其N端的氨基酸通過異肽鍵形成一個環狀結構；C端的氨基酸則是穿過這個環，如同是打了個結一般，形成一個穩定的“套索”。這種結構有著高度熱穩定性和蛋白酶解穩定性，因此在藥物研發中擁有優秀的藥代動力學特性。值得一提的是，除了LAR本身，研究團隊還發現了它的變體LAR-B。與原版相比，LAR-B多了一個環，形成了更穩定的“雙套索”結構，因此可能成為更有希望的候選藥物。

▲套索肽結構示意（圖片來源：參考資料[1]）

接下來的研究揭示了LAR分子獨特的作用機制。與常見的抗菌肽不同，LAR不是通過破壞細菌的細胞膜或改變細胞形態來滅菌，而是以膜電位依賴的方式進入細胞，它們可以直接穿過膜而無需轉運蛋白，隨后在胞內積累。LAR的靶點同樣有著獨到之處：它與細菌核糖體30S小亞基的特定位點結合。這個位點遠離傳統抗生素的結合區域，因此減少了交叉耐藥的風險。

LAR與特定位點結合后，通過雙重機制靶向蛋白質的生產工廠——核糖體，實現了強效殺菌：一方面，LAR限制30S亞基的構象變化，阻礙mRNA-tRNA復合體移動，導致翻譯延伸停滯，這種機制被稱作抑制移位；此外，LAR還會誘導錯誤編碼，通過與tRNA的磷酸基團相互作用，增加氨基酸錯誤摻入的概率，導致核糖體產生錯誤的肽。

▲套索肽與嗜熱鏈球菌形成的復合物結構（圖片來源：參考資料[1]）

在體外實驗中，LAR對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和分歧桿菌均有效，表現出了廣譜抗菌性；耐藥性實驗也顯示，LAR的自發耐藥突變頻率極低，并且由于結合位點的特殊性，其不受常見耐藥機制的影響。

接下來的小鼠實驗檢驗了LAR的療效與安全性。鮑曼不動桿菌是一種革蘭氏陰性菌，在醫院中造成嚴重的感染。感染了鮑曼不動桿菌的小鼠，對照組在28小時內全部死亡，而接受LAR注射的小鼠在實驗期間實現了100%存活。

由于LAR能夠殺死鮑曼不動桿菌，并且與其他抗生素產生交叉耐藥性、由于靶點突變而產生耐藥性的可能性都很低，因此這種分子有著光明的應用前景，成為理想的先導化合物。為了實現成功的臨床開發，研究團隊需要開發出優化版的抗生素，使其對哺乳動物的毒性低，吸收、分布、代謝和排泄參數可接受。

值得一提的是，通過基因挖掘，研究團隊發現多種細菌都攜帶與lrc類似的基因簇，這或許提示我們：在自然界還有大量其他靶向核糖體的套索肽等待發掘。在后續探索中，或許科學家們將找到進一步提高穩定性與藥代動力學特性的分子，為解決全球性的AMR危機作出貢獻。

參考資料：

[1] Jangra， M.， Travin， D.Y.， Aleksandrova， E.V. et al. A broad-spectrum lasso peptide antibiotic targeting the bacterial ribosome. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08723-7

[2] A breakthrough moment: McMaster researchers discover new class of antibiotics. Retrieved on Mar. 27 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1077998

[3] New antibiotic that kills drug-resistant bacteria discovered in technician’s garden. Retrieved on Mar. 27 from https://www.nature.com/articles/d41586-025-00945-z

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